„Ако нямате възпаление, тогава ще умрете“: Как учените препрограмират естествената суперсила на тялото

Възпалението е една от суперсилите на тялото. Помага ни да се борим с инфекциите и да лекуваме рани.

„Ако нямате възпаление, тогава ще умрете“, Ед Рейнджър, професор, който изучава хронично възпаление в университета в Бирмингам в Обединеното кралство, каза за Live Science. — Толкова е просто.

Но ако премине от краткотраен отговор към такъв, който продължава месеци или години, хроничното възпаление може да подхрани заболявания като цироза, ревматоиден артрит (RA) и сърдечно заболяване.

В миналото лекарите са се опитвали да лекуват тези заболявания, като спират всички възпаления, което има неприятни странични ефекти и не винаги работи. Но сега учените разработват лечения, които не премахват напълно възпалението, а по-скоро препрограмират клетките, които го подхранват.

А при заболявания като рак, където туморите отвличат лечебната страна на възпалението, за да подхранват растежа си, новите лечения вместо това възприемат противоположния подход – тласкат възпалението обратно в състояние на борба, така че да може по-добре да атакува тези мутирали клетки.

В зависимост от контекста възпалението може да се разглежда като полезно или вредно, но благодарение на нови изследвания и в двата случая то може да бъде върнато под контрол.

„Ако можете да направите това, тогава можете да оставите имунната система и възпалителната реакция да се справят с това, просто по нормален начин“, каза Райнгер.

Свързани: Възпалението е „несъответствие между нашата еволюционна история и съвременната среда“, казва имунологът Руслан Меджитов

Остро и хронично възпаление

Възпалението е на тялото естествен отговор до физическа травма, инфекция или токсини и лекарите го описват от древността. „Inflammare“ означава „да се запали“ на латински, а през втори век Гален, лекарят на римския император Марк Аврелий, описва неговите пет „кардинални признака“ като топлина, зачервяване, подуване, болка и загуба на функция.

Това, което тези ранни лекари описват, са отличителните белези на остро възпаление. Зачервяването и топлината се причиняват от локалното разширяване на кръвоносните съдове за пренасяне на повече клетки към увредената тъкан, докато освобождаването на съединения като напр простагландини причиняват болка и подуване. За да предотврати инфекциите, имунната система също така произвежда химикали, наречени пирогени, които допълнително засилват производството на простагландини, причинявайки треска.

„Целият смисъл на възпалението е да се контролира инфекцията, да се спре разпространението й и след това да се позволи на лечебния процес да започне“, Робърт Антънидоцент по медицина в Харвардския университет, каза пред Live Science.

По време на остро възпаление, увредените клетки изпращат навън сигнали за „опасност“. които примамват имунните клетки към мястото на атаката. Тези първи реагиращи лица включват подобни на амеба макрофаги, които поглъщат вредни нашественици и неутрофили, които улавят и убиват тези врагове. Веднъж активирани, тези клетки произвеждат химикали, наречени цитокини, които усилват възпалението в положителна обратна връзка.

Докато това остро възпаление бушува, имунната система се учи да се насочва към врага по-селективно.

Обикновено острото възпаление достига пик около седем дни след първоначалната атака и започва да отзвучава около три дни по-късно, каза Антъни. В същото време определени клетки работят за лекува раниотделяйки противовъзпалителни сигнали и насърчавайки образуването на нови кръвоносни съдове и съединителна тъкан.

Учените не разбират напълно как тялото изключва остро възпаление. Но понякога – например, ако имунната система не може напълно да контролира инфекцията – не го прави. Тогава възпалението може да се превърне от основно във вредно.

Ако „спрете този преход около ден 10, тогава нещата преминават в хронична фаза“, каза Антъни.

При хронично възпаление неутрофилите, макрофагите и други бели кръвни клетки остават на мястото на възпалението. Те отделят цитокини, които засилват възпалението. Възпалителните клетки също произвеждат растежни фактори, които подхранват деленето на клетките и ензими, които причиняват увреждане на тъканите, което след това изпраща повече сигнали за „опасност“, за да поддържа цикъла.

Хроничното възпаление е замесено в редица заболявания, включително RA, който засяга ставите; цироза или тежки чернодробни белези; и атеросклерозаили плаки в кръвоносни съдове което може да доведе до инфаркт и удар. А клетъчната пролиферация и мутация, предизвикани от хронично възпаление, могат да създадат a идеална среда за развитие на рак.

Свързани: Възпалението на мозъка може да предизвика промени в настроението при Алцхаймер

Историческо лечение

В миналото лечението имаше за цел да заглуши напълно възпалението. Например, през 50-те години на миналия век, учените откриха противовъзпалителните ефекти на група естествено срещащи се съединения, наречени стероиди, които намаляват обема на по-широкия имунен отговор. Оттогава стероидите се превърнаха в основно лечение при хронични възпалителни заболявания като RA. Но в допълнение към широкото потискане на имунната система, стероидите могат да причинят странични ефекти като високо кръвно налягане, стомашни язви и промени в настроението.

Тогава, през 90-те години, фармацевтичните компании започнаха да пускат лекарства, наречени биологични. Много от тях работят чрез заглушаване на различни цитокини, химическите сигнали, които усилват възпалението.

Въпреки това, подобно на стероидите, биологичните продукти често потискат големи части от имунната система, което може да увеличи риска от инфекция. Например, лекарството тофацитиниб за ревматоиден артрит е насочено към сигнален път, който се споделя от много цитокини и в резултат на това може да направи хората по-уязвими към вирус на херпес зостер, пневмония и инфекции на пикочните пътища. И по причини, които не разбираме напълно, биологичните продукти не работят при всеки пациент.

Така че учените търсят по-целенасочени начини за пренасочване на вредното възпаление, често чрез препрограмиране на имунните клетки, участващи в процеса.

Свързани: Защо кашлицата продължава след настинка?

Клетъчно препрограмиране

Стюарт Форбсдиректор на Центъра за регенеративна медицина и Института за регенерация и възстановяване в Университета на Единбург в Обединеното кралство, изучава ролята на макрофагите в образуването на белези в чернодробна фиброза. Той и други са открили, че всъщност има два вида макрофаги: увреждащ възпалителен тип, наречен М1, и втори тип, наречен М2. Неговата изследвания при мишки установи, че този втори тип изключва възпалението и подхранва регенерацията на тъканите.

Така че екипът на Forbes филтрира прекурсорните клетки на макрофагите, наречени моноцити, от кръвта на пациенти с тежки чернодробни белези. В лабораторна чиния екипът използва химически сигнали, за да подтикне тези моноцити да се превърнат в регенеративна версия M2. След това изследователите вливат тези препрограмирани макрофаги обратно на пациентите.

„Използвайки нашия подход, това, което се опитваме да направим, е да стимулираме регенерацията на тези черни дробове, което означава разграждане на белези и това означава промяна на възпалението от възпаление, образуващо увреждане, към възпаление, образуващо възстановяване“, каза Forbes пред Live Science.

Установено е, че подходът е безопасен в a Фаза I клинично изпитване на девет пациенти през 2019 г., с „окуражаващи“ резултати от изпитване за ефикасност фаза II при 50 пациенти, представени от Forbes през ноември на среща на Американска асоциация за изследване на чернодробни заболявания, той каза. Екипът установи, че по време на едногодишното изпитване лечението с макрофаги намалява броя на потенциално фаталните усложнения, свързани с черния дробв сравнение с контролна група, която не е получила лечението.

Свързани: Годишен случай на депресия и гърчове на тийнейджър, причинени от увреждащо мозъка автоимунно заболяване

Тъканно-специфични клетки

Въпреки това, за да лекувате основния проблем при възпалителни заболявания, трябва да знаете критичните клетки в специфична тъкан, Д-р Крис Бъклипрофесор по транслационна ревматология в Оксфордския университет, каза пред Live Science.

Например при ревматоидния артрит белите кръвни клетки, които са част от адаптивната имунна система, погрешно се насочват към ставната тъкан. Тези бели кръвни клетки активират макрофагите и клетките, образуващи съединителната тъкан, наречени фибробласти, които подхранват възпалението на ставите. Типичните лечения на RA са насочени към измамните бели кръвни клетки. Все пак само 50% от пациентите с РА влиза в ремисия.

Но в статия от 2019 г. в списанието ПриродатаBuckley и колеги откриха, че един вид фибробласт в ставата предизвиква възпаление при RA, докато друг предизвиква увреждане на костите и хрущяла при остеоартрит. Това повишава перспективата за лечение на тези заболявания чрез насочване към фибробластите, уникални за всяко състояние: възпалителни фибробласти при RAи тези, увреждащи костите и хрущялите при остеоартрит.

За ревматоиден артрит, например, ако можеха да се насочат както към белите кръвни клетки, така и към фибробластите, те биха могли да получат 100% ремисия, каза Бъкли.

Лечението е в ранна фаза. През 2021 г. обаче беше установено, че лекарство, наречено селициклиб, което потиска пролиферацията на фибробластите в ставите, е безопасно при Фаза I клинично изпитване при 15 пациенти с RA, разчиствайки пътя за бъдещи изпитвания за оценка на ефикасността на лекарството.

Свързани: ДНК-увреждащите чревни бактерии могат да подхранват рак на дебелото черво при пациенти с възпалително заболяване на червата

Разпалване на пламъците за добро

При някои хронични заболявания учените разработват терапии, които стимулират възпалението.

При рак, например, макрофагите мигрират към туморите и ги атакуват, но раковите клетки отвлечете този процесосвобождавайки химикали, които карат макрофагите да преминат от провъзпалителен тип M1 към регенеративен тип M2, който потиска възпалението и насърчава растежа на тумора.

Въоръжени с това знание, Д-р А.С. Яра Абдуасистент професор по онкология в Университета на Северна Каролина и нейните колеги се чудеха дали могат да използват вирус, за да направят макрофагите при пациенти с рак по-склонни да разпознават и атакуват туморни клетки, като по същество действат като M1 макрофаги.

През 2022 г. ранни резултати от продължаващо Фаза I клинично изпитване от 18 пациенти с различни видове солиден рак – включително рак на гърдата, яйчниците и хранопровода – показа, че лечението с тези препрограмирани макрофаги, наречени CT-0508, е безопасно и има обещаващи резултати.

„Също така успяхме да видим, че CT-0508 е способен да възпали туморната микросреда“, каза Абду в имейл на Live Science. Тези макрофаги също набират и активират други имунни клетки, натоварени с унищожаването на рака, каза тя.

Повече данни от изпитанието ще бъдат докладвани през 2024 г., каза Абду. Въз основа на тези „окуражаващи“ резултати, екипът също планира да тества алтернативна версия на тази терапия, наречена CT-0525, която използва препрограмирани моноцити вместо макрофаги, в Фаза I клинично изпитване през 2024 г.

Свързани: Какво се случва с раковите клетки, след като бъдат убити чрез лечение?

Следващи стъпки

С фаза II клинично изпитване зад гърба си, Forbes и колегите му искат да тестват усъвършенствана версия на тяхната терапия с макрофаги при пациенти, които са били хоспитализирани с цироза.

„В момента чернодробната трансплантация с грижа през целия живот е единствената възможност за пациенти с напреднала чернодробна цироза“, каза Forbes. Следователно терапията с макрофаги може да осигури „нова терапевтична възможност за тази голяма и нарастваща популация от пациенти“.

На клетъчно ниво Бъкли би искал да научи повече за това, което кара фибробластите както до възпалително, така и до увреждащо хрущяла състояние, като разбере дали двете форми се развиват от обща прекурсорна клетка и определя кои фактори могат да регулират този процес.

Познаването на повече за тези фибробласти, както по отношение на здравето, така и при болестта, може да „отключи техния терапевтичен потенциал при възстановяване на тъкани“, пишат Бъкли и колегите му в 2021 г. обзорна статия.

Що се отнася до терапията за рак, която се разработва от Абду и нейния екип, остават много въпроси, каза тя. Например, екипът трябва да прецизира точната доза, която ще се дава на пациентите, и да прецени срещу кой тип рак може да бъде по-ефективен.

Те обаче се надяват, че ще могат да преминат към следващия етап от тестването, фаза II клинично изпитване, и ако успеят, един ден, да го пуснат на пациенти.

В крайна сметка, това, което Абду и други правят, е преформулиране на начина, по който виждаме възпалението; не само като недостатък, който трябва да бъде коригиран, а по-скоро като невероятна сила, която може да бъде контролирана и впрегната за добро.