Бактериите може да са влезли в плътта й заедно с шрапнели от бомбата, взривена на летището в Брюксел през 2016 г. Или може би микробите са се качили на хирургическите инструменти, използвани за лечение на раните й. Така или иначе, „супербактерията“ отказа да бъде победена, въпреки годините на антибиотично лечение.
Жената е оцеляла след терористична атака, но е била държана заложница от резистентни към наркотици Klebsiella pneumoniae, бактериален щам, който често се заразява от хирургични пациенти в болници. Само чрез комбиниране на антибиотици с ново, експериментално лечение лекарите успяха най-накрая я отървете от супербактерията.
Опустошителните устойчиви на лекарства бактериални инфекции като тази са твърде често срещани и представляват непрекъснато нарастваща заплаха за глобалното здраве. През 2019 г. резистентните на антибиотици бактерии директно убиха приблизително 1,27 милиона души по света и допринесе за допълнителни 3,68 милиона смъртни случая. Само в САЩ устойчивите на лекарства бактерии и гъбички заедно причиняват приблизително 2,8 милиона инфекции и 35 000 смъртни случая всяка година.
И проблемът се задълбочава: Седем от 18-те се отнасят до бактерии проследявани от Центровете за контрол и превенция на заболяванията (CDC), стават по-устойчиви на обичайните антибиотици считани за съществени за поддържане на общественото здраве. Междувременно фармацевтичните компании се забавиха да създадат нови антибиотици, способни да победят микробите. По-малко от 30 антибиотика в момента в процес на разработка „приоритетни“ бактериикакто е определено от Световната здравна организация (СЗО), и повечето от тези лекарства все още са уязвими към резистентност, точно както техните предшественици.
Така че някои учени търсят отвъд традиционните антибиотици нови оръжия, които няма да подхранват нарастването на супербактериите. Техният нововъзникващ арсенал включва вируси, които убиват бактерии; CRISPR; и молекули, убиващи микроби. Те се надяват, че тези експериментални лечения, някои от които са тествани при пациенти, ще унищожат супербактериите, без да насърчават резистентност.
„Визията за мен е да преминем отвъд антибиотиците и наистина просто да видим много по-широка гама от възможности“, каза Чейс Бейзел, ръководител на изследователската група за синтетична биология на РНК в Института Хелмхолц за изследване на инфекции, базирани на РНК в Германия, за Наука на живо.
Но докато тези нови терапевтични средства не са готови за най-доброто време, светът трябва да ограничи прекомерната употреба и злоупотребата с антибиотици, което според експертите ускорява скоростта, с която тези животоспасяващи лекарства остаряват.
Свързани: Супермикробите се увеличават. Как можем да предотвратим остаряването на антибиотиците?
Как се появява и разпространява антибиотичната резистентност
Антибиотиците също директно убиват бактериите или забавят растежа им, оставяйки имунната система да довърши работата. Лекарствата действат по няколко начина – като не позволяват на бактериите да изграждат здрави стени или да правят техни копия ДНК, например. Антибиотиците, забавящи растежа, обикновено разрушават рибозомите, фабриките, в които бактериалните клетки произвеждат протеини.
Много антибиотици стреляйте по същите молекулярни целии механизмите на така наречените широкоспектърни антибиотици са толкова универсални, че работят и върху двата основни класа на бактерии: грам-положителни и грам-отрицателни, които се различават по състава и дебелината на клетъчните си стени. Широкоспектърните антибиотици по-специално притискат както вредните, така и полезните бактерии в тялото развиват отбранителни стратегии които изхвърлят или дезактивират лекарствата или променят техните цели.
Бактериите могат да подхванат такава защита чрез произволни мутации на ДНК или чрез размяна на „резистентни гени“ с други бактерии чрез процес, наречен хоризонтален генен трансфер. Извършвайки тези генни трансфери, бактериите могат бързо да разпространят такива мутации до допълнителни бактериални популации в тялото и околната среда.
Злоупотребата с антибиотици в здравеопазването, както и в селското стопанство, даде на бактериите безкрайни възможности да развият резистентност, повишавайки шанса веднъж лечими инфекции да станат животозастрашаващи.
Свързани: Нов „загрижен“ щам на резистентна към лекарства гонорея открит в САЩ за първи път
Използване на вируси за борба с бактериите
Една от предложените алтернативи на антибиотиците е замислена преди повече от век, преди откриването на пеницилина през 1928 г. Наречена фагова терапия, тя използва вируси, заразяващи бактериите, наречени бактериофаги, или просто „фаги“, които обикновено убиват микробите, като нахлуват в клетките им и ги разцепват отвътре.
Фагите могат също така да принудят бактериите да се откажат от ключови инструменти в техните набори от инструменти за резистентност към лекарства. Например, фаг, наречен U136B, може да има този ефект върху E. coli. Да се инфилтрира E. coliфагът използва ефлуксна помпа, протеин E. coli обикновено се използва за изпомпване на антибиотици от клетката. Ако E. coli се опитва да промени тази помпа, за да избяга от фага, това намалява способността на бактерията да изпомпва антибиотици.
„Ако фаготерапията се използва в глобален мащаб… няма да доведе до същия проблем на широко разпространена резистентност.“
Пол Търнър, университет Йейл
И за разлика от антибиотиците, бактериите е малко вероятно да придобият широко разпространена резистентност към фаговата терапияказах Пол Търнърдиректор на Центъра за фагова биология и терапия в Йейлския университет.
Търнър и други експерти са стигнали до заключението, че „ако терапията с фаги се използва в глобален мащаб, това няма да доведе до същия проблем с широко разпространена резистентност към нея, както употребата на антибиотици е довела до този проблем“, каза той пред Live Science .
Ето защо: антибиотичната резистентност е драстично ускорена от злоупотреба и прекомерна употреба на антибиотициособено широкоспектърни антибиотици които работят върху различни бактерии. Фагите, напротив, могат да имат много по-тесни мишени, отколкото дори тесноспектърните антибиотици – например, насочвайки се към протеин, открит само в един или няколко щама в рамките на един бактериален вид.
Свързани: Новите лекарства могат да възпрепятстват супербактериите, като замразят еволюцията
Целевата бактерия все още може да развие резистентност към отделен фаг – но като изберат правилната комбинация от фаги, учените могат да направят така, че еволюцията на бактерията да има цена, каза Търнър. Тази цена може да бъде намаляване на вирулентността или повишена уязвимост към антибиотици.
Към днешна дата терапията с фаги е тествана предимно чрез регулаторна рамка, известна като „състрадателна употреба“ при пациенти като жертвата на бомбения атентат на летището в Брюксел, чиито инфекции нямаха други възможности за лечение. Терапията с фаги е показала успех в тези условия и в скорошно обсервационно проучване на 100 пациенти, които са получавали фаги заедно с антибиотици.
Досега в клиничните изпитвания обаче терапията с фаги като цяло не е работила по-добре от стандартните антибиотици или плацебо. Резултатите от Topline от две скорошни проучвания показват ефективността на лечението при специфични инфекции на белите дробове и краката, но пълните резултати все още не са публикувани.
Успехът в бъдещите изпитания ще бъде от ключово значение за въвеждането на фаги в клиниката, каза Търнър. Тези опити ще трябва да покажат, че терапията работи за множество видове инфекции, да определят дозировката и да потвърдят, че фаговите терапии не увреждат полезните бактерии в тялото, добави той.
Обръща защитата на бактериите срещу тях
Въпреки че стана известна като мощен инструмент за редактиране на гени, технологията CRISPR всъщност беше адаптирана от имунна система, открита в много бактерии: CRISPR-Cas.
Ключовите компоненти на тази имунна система включват молекулярни ножици, известни като Cas протеини, и банка с памет от ДНК фрагменти, които бактерията е събрала от фаги, които някога са я заразили. Чрез докосване на неговата банка памет, CRISPR-Cas може да насочи смъртоносните си ножици към точна точка в ДНК на нахлуващия фаг и да го отреже като парче панделка.
„Машината CRISPR влиза в набор от клетки, но само тези, които имат последователността или последователностите, които сте избрали, ще бъдат атакувани и убити.“
Чейс Бейзъл, HIRI
Понякога обаче, вместо да атакува фаги, CRISPR-Cas може случайно преследват собствената ДНК на бактериалната клетка, предизвиквайки смъртоносна автоимунна реакция. Този феномен вдъхнови Бейзел и колегите му да изследват използването на CRISPR-Cas за раздробяване на ДНК на бактериални клетки.
„Истинската привлекателност на това е, че е инструмент, специфичен за последователност“, което означава, че е насочен само към ДНК, която му казвате, а не към последователности, присъстващи в други бактерии, каза Бейзел пред Live Science. Така че, след като бъде приложен на пациент, „машината CRISPR влиза в набор от клетки, но само тези, които имат последователността или последователностите, които сте избрали, ще бъдат атакувани и убити.“
Как вкарвате CRISPR-Cas в правилните бактерии? Различни изследователски групи тестват различни методи за доставка, но в момента най-добрата стратегия изглежда е зареждането на CRISPR машини във фаг, който заразява целевата бактерия, каза Бейзел.
Свързани: Учените изобретяват „променящ формата“ антибиотик за борба със смъртоносните супербактерии
Бейзел е съосновател и научен съветник на Locus Biosciences, биотехнологична компания, която в момента тества CRISPR-усилена фагова терапия в среден етап, около 800 души процес. Този подход съчетава способността на фагите да убиват бактерии със способността на CRISPR-Cas да унищожава основните бактериални гени. Както при терапиите с фаги без CRISPR, са необходими клинични изпитвания, за да се определи профилът на безопасност на лечението и подходящото дозиране.
„Мога да ги видя [treatments] ще се случи в рамките на пет до десет години“, каза Бейзел.
Дизайнерски молекули за убиване на бактерии
Освен фагите и CRISPR, учените разработват антибиотични алтернативи, които използват пептиди, убиващи бактерии – къси вериги от протеинови градивни елементи – и ензими, специализирани протеини, които стимулират химичните реакции. Тези молекули се различават от антибиотиците, тъй като те могат да убият много тесен кръг от бактерии чрез насочване към бактериални протеини, които не могат лесно да получат устойчивост на техните атаки.
Лабораторно произведените молекули, наречени пептидни нуклеинови киселини (PNAs), са едни от най-обещаващите кандидати. Тези конструирани молекули могат да бъдат проектирани да блокират бактериалните клетки от изграждането на основни протеини, които са от решаващо значение за тяхното оцеляване. PNA правят това, като се захващат за специфична иРНК, генетични молекули, които носят инструкциите за изграждане на протеини от контролния център на клетката до нейните места за изграждане на протеини. PNA не могат да влязат в бактериалните клетки сами, така че те обикновено са прикрепени към други пептиди, които лесно преминават през бактериалната клетъчна стена.
Чрез насочване към протеини, които клетките не могат да променят, без да навредят на себе си, PNAs могат да избегнат предизвикването на лекарствена резистентност, обясни Beisel. Проектираните молекули могат също така да бъдат насочени към протеини, които пряко допринасят за антибиотичната резистентност, например ефлуксните помпи, използвани за изтласкване на антибиотиците от клетките или ензимите, способни да деактивират лекарствата. Като изпразват набора от инструменти за лекарствена резистентност на зародиша, PNA могат да го направят уязвим за стандартни лечения.
Антибактериалните PNA все още съществуват тествани в лабораторни съдове и животни и все още не са преминали към изпитания върху хора. И учените трябва да се уверят, че леченията, базирани на PNA, не се забъркват по невнимание с човешки клетки или полезни бактерии.
Свързани: „Предсмъртни писъци“ на гъмжащи бактерии помагат на техните другари да оцелеят при антибиотични атаки
В допълнение към пептидите като PNA, ензимите, наречени лизини, са друга обещаваща възможност за лечение. Лизините се използват в природата от фагите, за да разделят бактериите, отворени отвътре. Те действат като малки мечове, които разрязват външната стена на бактериална клетка, разливайки вътрешностите й. Молекулярните саби са малко вероятно е да предизвика резистентност защото бактериите не могат лесно да променят основните компоненти на клетъчната стена, към които лизините са насочени.
Лизините унищожават бактериите бързо при контакт и могат да бъдат много специфични, като убиват някои видове бактерии, докато щадят други. Освен това, лизините могат да бъдат променени в лабораторията, за да променят към кои бактерии са насочени, да увеличат потентността им и да подобрят издръжливостта им в тялото.
Някои лизини са влезли в изпитвания върху хора в среден и късен етап със стотици участници, в които са тествани като допълнителни лечения към антибиотиците, но са получили смесени резултати.
Междувременно управлението на антибиотиците може да спаси животи
Докато тези убийци на бактерии от следващо поколение не излязат на пазара, трябва да се предприемат незабавни мерки за спиране на възхода на супербактериите, като се предотврати злоупотребата с антибиотици, която притиска бактериите да развият резистентност на първо място.
„Чрез намаляване на индивидуалния риск вие очаквате, че ще намалите общия риск на ниво популация.“
д-р Шрути Гохил, изпитания на INSPIRE-ASP
Например, лекарите могат да бъдат по-старателни да потвърдят, че бактериите, а не вирусите, стоят зад инфекцията на пациента, преди да предпишат антибиотици, каза д-р Шрути Гохилводещ изследовател от четирима Изпитания на INSPIRE-ASP, федерално финансирано изследване, насочено към подобряване на употребата на антибиотици в болниците. Други предпазни мерки могат да включват проверка на предписанията на лекарите, за да се види дали могат да се използват лекарства с по-тесен спектър вместо широкоспектърни, или изискване на специално разрешение за лекарства с най-широк спектър. Тези стъпки са от съществено значение не само в болниците, но и навсякъде, където се предписват антибиотици, от първичната помощ до стоматологията, каза Гохил.
Всяко взаимодействие между лекар и пациент има значение.
Gohil подчерта, че „чрез намаляване на индивидуалния риск вие очаквате, че ще намалите общия риск на ниво популация“ и в крайна сметка ще намалите разпространението на мултирезистентни бъгове.