Учените най-накрая запълниха празнините в последователността на човешката Y хромозома, 20 години след публикуването на първия проект на нейния ДНК код.
Работата разкрива пълен каталог на гените в мъжката полова хромозома – последният човек хромозома да бъдат напълно подредени — и как са организирани.
Констатациите, публикувани в сряда (23 август) в списанието Природата, може да улесни откриването на генни варианти на Y хромозомата и свързването им със специфични черти, както и разработването на персонализирани терапии за специфични за пола генетични заболявания. Придружител хартия, също публикуван в Nature, използва нов софтуер, изграден върху този напредък, за да секвенира Y хромозомите на повече от 40 допълнителни мъже по света. Констатациите показват, че Y хромозомата е еволюирала, за да има големи вариации в своя размер и структура сред индивидите.
„Това е невероятна работа и забележително изследване в генетиката,“ Даян Нюбъри, професор по медицинска генетика и геномика в университета Оксфорд Брукс, който не е участвал в изследването, каза на Live Science в имейл. „Последователността на това звено [the Y chromosome] дава пълна картина на целия човешки геном и ще даде тласък на много изследвания на половата хромозома, които досега не са били възможни.“
Свързани: „Изчезващата“ Y хромозома при застаряващи мъже може да влоши рака на пикочния мехур, показва проучване при мишки
Y хромозомата е една от двете хромозоми, заедно с X хромозомата, които определят биологичния пол при хората. Жените обикновено имат две Х хромозоми, докато мъжете обикновено имат по една от всеки тип.
Y хромозомата е важна за развитието на мъжките полови характеристики; то носи определяща пола област Y (SRY) ген, който кодира протеин, който подпомага развитието на тестисите и блокира развитието на женски органи като матката и фалопиевите тръби. Той беше частично секвениран през 2003 г. като част от Проект за човешкия геном, който създаде първия проект на човешки геном. Y хромозомата обаче има сложна структура, съдържаща много дълги, повтарящи се последователности от ДНКи досега бяха известни по-малко от 50% от последователността.
„Когато събираме отново един геном, не можем да секвенираме цяла хромозома в едно парче; можем да секвенираме само малки парченца и след това трябва да съединим всичко отново,“ Адам Филипи, водещ автор на едно от новите проучвания и старши изследовател в Националния институт за изследване на човешкия геном, каза пред Live Science. „И точно както при реконструирането на пъзел, повтарящите се части, които изглеждат еднакви, винаги са най-трудни и ги запазвате за края.“
Използвайки комбинация от авангардни технологии за секвениране на ДНК и машинно обучение, както и прозрение, придобито от секвенирането на останалите 23 човешки хромозоми, екипът на Филипи успя да сглоби напълно Y хромозомата.
Те откриха, че съдържа 62 460 029 базови двойки ДНК – двойките „букви“, които съставляват стъпалата на стълбата на ДНК. Това е с 30 милиона повече, отколкото в най-актуалния референтен геном, GRCh38, който непрекъснато се подобрява през последните 20 години. Екипът коригира грешки в GRCh38 и разкри пълните структури на няколко генни семейства, като напр. DAZ и RBMY, които участват в производството на сперма. Те също така идентифицираха 41 нови гени, кодиращи протеини, и предоставиха представа за некодиращите региони, известни като сателитна ДНК — които не носят чертежи за протеини — както и последователности, които често са били бъркани с бактериална ДНК в миналото.
Използвайки уроците, които са научили при изграждането на този нов геном, наречен T2T-Y, екипът разработи софтуер, наречен мрежа които могат да се използват за ефективно сглобяване на пълните последователности от допълнителни хромозоми. Това е важно, тъй като T2T-Y е конструиран само от Y хромозома на един донор, така че не дава пълна картина за това как може да варира при хората.
В отделно проучване учените са използвали Verkko, за да сглобят напълно Y хромозомите на 43 мъже от популации в Африка, Америка, Азия и Европа, които са дарили ДНК проби на Проект 1000 генома — международен проект за създаване на каталог на човешки генетични вариации. Тези последователности отразяват степента на съвременното разнообразие в Y хромозомата, като 43-те хромозоми и T2T-Y споделят общ прародител преди около 183 000 години. Последователностите варират от 45,2 милиона до 84,9 милиона базови двойки по дължина и взети заедно, те показват, че Y хромозомата значително се е диверсифицирала в своя размер и структура през това време.
По-специално, екипът откри „изненадващи“ вариации в повтарящите се региони на хромозомата, Чарлз Лий, старши автор на съпътстващото проучване и научен директор и професор в Джаксъновата лаборатория за геномна медицина, каза на Live Science в имейл. Той обясни, че Y хромозомата съдържа най-големия блок от кондензирана, некодираща ДНК – известна като хетерохроматин – в целия човешки геном. Този регион се състои главно от две повтарящи се ДНК последователности, които са организирани по различен начин сред участниците в изследването, но винаги се появяват в същото съотношение 1 към 1 по отношение на броя пъти, в които са открити в хромозомата.
„За мен това силно предполага някакво все още неизвестно функционално значение за този хромозомен регион“, каза Лий. Наистина, учените вече не смятат хетерохроматина за „боклук“ ДНК, като последните изследвания показват, че той може да играе важна роля в клетките и може дори да е допринесъл за еволюцията на човешки мозък.
В своята статия Филипи и неговият екип пишат, че съществуващите референтни геноми ще трябва да бъдат актуализирани и че ще трябва да бъдат дадени подходящи етикети на всички новооткрити региони на Y хромозомата. Екипът на Лий се надява да научи повече за функционалното въздействие, което структурните вариации в Y хромозомата могат да имат върху здравето и болестите, и тяхната възможна връзка с човешката еволюция, каза той.
Керстин Хоу, ръководител на производствената геномика в Wellcome Sanger Institute, който не е участвал в изследването, повтори важността на този напредък. „Сглобяването на пълни последователности от 43 Y хромозоми в пространството и времето не само ни помага да изследваме еволюцията на половите хромозоми, но и човешката еволюция по-общо“, каза тя пред Live Science в имейл.
Що се отнася до разработването на нови терапии за лечение на заболявания, които може да са свързани с Y хромозомата, Филипи каза: „Пътят е дълъг от разполагането на генома до разработването, одобряването и въвеждането на някакъв вид терапия.“ Въпреки това той е оптимист.
„Това е като плана, който разглеждаме, и ако има пълни дупки в него, може дори да не знаете откъде да започнете“, каза той. „Но като ги попълним, имаме пълната картина.“